Onkogenne Mutacje CSF3R w przewlekłej białaczce neutrofilowej i nietypowym CML AD 4

(Szczegółowe informacje znajdują się w tabeli S3 w dodatkowym dodatku.) Dwie dodatkowe mutacje CSF3R (Q739X i T618I, których nie pokazano) zostały zgłoszone w próbkach AML zsekwencjonowanych przez Atlas Genomu Raka.21 Wszystkie współrzędne CSF3R są ponumerowane zgodnie z konwencjami przeglądarki genomu Ensembl, systemu numerowania, który różni się od historycznego numerowania CSF3R ze względu na włączenie 23-aminokwasowego peptydu sygnałowego, pomimo braku tego peptydu sygnałowego z dojrzałego białka. Panel B pokazuje czułość białych krwinek od Pacjenta 3, który miał mutację CNL i CSF3R S783fs (Tabela S3 w Uzupełniającym Dodatku), do panelu 66 niskocząsteczkowych inhibitorów kinazy. Stężenie hamujące o 50% (IC50) każdego leku wykreślono jako procent mediany IC50 dla każdego leku z 150 próbek pobranych od pacjentów z białaczką.35 Próbkę uznano za nadwrażliwą na inhibitor, jeśli IC50 było mniejsze niż 10 % mediany IC50 dla tego inhibitora dla całej kohorty (jak wskazuje przerywana czerwona linia). Ta próbka była nadwrażliwa na dasatinib (zielony) i niewrażliwa na inhibitory kinazy JAK (pomarańczowa). SFK oznacza kinazę rodziny SRC i niereceptor kinazy tyrozynowej TNK2. 2. Panel C przedstawia czułość białych krwinek od Pacjenta 3 na małe interferujące RNA (siRNA) skierowane przeciwko wszystkim znanym kinazom tyrozynowym, jak opisano wcześniej.33,34 Wyciszanie TNK2 i Kinaza rodziny SRC, FGR, spowodowała znaczne zmniejszenie żywotności komórek. Wszystkie wartości żywotności komórek po wyciszeniu z każdym pojedynczym siRNA zostały znormalizowane do wartości mediany całego panelu. Pręty na wykresie przedstawiają średnią znormalizowaną żywotność komórek z potrójnych punktów danych dla każdego pojedynczego siRNA. Paski T reprezentują błędy standardowe. Czarna pozioma linia wskazuje średnią wszystkich wartości na całym panelu siRNA, a czerwona linia przerywana wskazuje próg istotności, który jest obliczany jako średnia minus 2 SD dla wszystkich wartości. Oprócz przenoszenia mutacji CSF3R S783fs, pacjent 3 miał mniejszość klonów z mutacją związku CSF3R S783fs-T615A, ale ten niewielki procent komórek nie wywierał wpływu na wrażliwość na inhibitory w krótkoterminowych testach. Panel D pokazuje czułość białych krwinek od pacjenta z ETP-T-ALL i mutację CSF3R T618I do tego samego panelu 66 niskocząsteczkowych inhibitorów kinaz, które stosowano do testowania komórek od Pacjenta 3, jak opisano w Panelu B. Te komórki były niewrażliwe na dasatinib (zielony) i wrażliwe na inhibitory kinazy JAK (pomarańczowe). Panel E pokazuje zależne od interleukiny-3 komórki Ba / F3, które zostały zakażone mysim retrowirusem eksprymującym dziki CSF3R typu dzikiego, proksymalne mutacje błony lub mutacje skracające.
[przypisy: dermatolog szczecin prawobrzeże, xotepic, kino sokolnia słupca ]