Onkogenne Mutacje CSF3R w przewlekłej białaczce neutrofilowej i nietypowym CML AD 3

Badanie zostało zaaprobowane przez instytucjonalne rady recenzenckie w University of Texas Southwestern Medical Center, University of Colorado, Stanford University, Washington University w St. Louis lub Oregon Health and Science University (OHSU). Wszystkie badania na myszach przeprowadzono zgodnie z protokołem zatwierdzonym przez komitet OHSU na temat instytucjonalnej opieki nad zwierzętami i ich stosowania. Nie dostarczono komercyjnego wsparcia dla tego badania. Ruksolitynib uzyskano dzięki ubezpieczeniu zdrowotnemu w celu leczenia pacjenta z indeksem. Rozszerzony opis metod znajduje się w dodatkowym dodatku. Głębokie sekwencjonowanie i badanie przesiewowe komórek pierwotnych
Postawiliśmy hipotezę, że pacjenci z CNL lub atypową CML mogą zawierać onkogeny, które mogłyby prowadzić do wrażliwości na inhibitory kinazy drobnocząsteczkowej. Aby przetestować tę hipotezę, zastosowaliśmy podejście funkcjonalno-genomiczne w ocenie komórek pierwotnych od 27 pacjentów z CNL lub atypowym CML, a także próbek od pacjentów z różnymi innymi nowotworami hematologicznymi. Przeprowadziliśmy głębokie sekwencjonowanie z pokryciem regionów kodujących 1862 genów reprezentujących wszystkie kinazy, fosfatazy, nie-kinazowy czynnik wzrostu lub receptory cytokinowe i wybrane geny adaptacyjne (tabele S1 i S2 w dodatkowym dodatku). Gdy tylko było to możliwe, przebadaliśmy te pierwotne komórki białaczkowe przed panelami małych interferujących RNA specyficznych dla kinazy tyrozynowej (siRNA) 33,34 lub inhibitorami kinaz drobnocząsteczkowych.35 Wcześniej potwierdziliśmy to podejście na próbkach z potwierdzonymi molekularnymi zmianami chorobowymi ( np. BCR-ABL1, FLT3-ITD, JAK2 V617F i KRAS G13D), a także wykorzystaliśmy tę strategię do identyfikacji wcześniej nieznanych celów molekularnych w próbkach białaczki (np. dwie wstawki GG w parach zasad w pozycji 1886 mieloproliferacyjnego wirus onkogenu białaczki [MPL1886InsGG] i ROR1) .33-35
Wyniki
Częstotliwość mutacji CSF3R
Tabela 1. Tabela 1. Podsumowanie stanu mutacji CSF3R w próbkach badania, zgodnie z rodzajem raka hematologicznego. Rysunek 1. Ryc. 1. Wrażliwość na hamowanie kinazy w próbkach białaczkowych z transformującymi mutacjami w CSF3R. Panel A pokazuje lokalizację i nawrót mutacji CSF3R znalezionych w próbkach od 16 z 27 pacjentów z przewlekłą białaczką neutrofilową (CNL) lub atypową przewlekłą białaczką szpikową (CML), a także próbki od pacjentów z innymi typami białaczki. Lokalizacje mutacji i liczba obserwacji są oznaczone czarnymi okręgami. Mutację Q741X znaleziono w próbce pobranej od pacjenta z ostrą białaczką szpikową (AML), a jedną z mutacji T618I stwierdzono w próbce od pacjenta z ostrą białaczką limfoblastyczną wczesnego limfoblastu T-komórkowego prekursora T (ETP-T -WSZYSTKO). Pięciu pacjentów z CNL lub atypowym CML miało zarówno proksymalne i skrócone mutacje błonowe
[hasła pokrewne: gops jabłonna, xotepic, bolec istotne informacje ]