Onkogenne Mutacje CSF3R w przewlekłej białaczce neutrofilowej i nietypowym CML

Molekularne przyczyny wielu nowotworów hematologicznych pozostają niejasne. Do tych nowotworów należą przewlekła białaczka obojętnochłonna (CNL) i nietypowa (BCR-ABL1-ujemna) przewlekła białaczka szpikowa (CML), z których oba są diagnozowane na podstawie ekspansji komórek granulocytarnych i wykluczenia genetycznych czynników motorycznych, o których wiadomo, że występują w innych nowotworach mieloproliferacyjnych i mieloproliferacyjno-mielodysplastycznych nowotworach pokrywających się. Metody
Aby zidentyfikować potencjalne czynniki genetyczne w tych zaburzeniach, wykorzystaliśmy zintegrowane podejście głębokiego sekwencjonowania w połączeniu z badaniem przesiewowych komórek pierwotnej białaczki uzyskanych od pacjentów z CNL lub atypową CML przeciwko panelom małych, interferujących RNA specyficznych dla kinazy tyrozynowej lub inhibitorów kinaz drobnocząsteczkowych. Potwierdziliśmy kandydujące onkogeny przy użyciu testów transformacji in vitro, a wrażliwości na leki potwierdzono za pomocą testów kolonii komórek pierwotnych.
Wyniki
Zidentyfikowaliśmy mutacje aktywujące w genie kodującym receptor dla czynnika stymulującego kolonię 3 (CSF3R) u 16 z 27 pacjentów (59%) z CNL lub atypową CML. Mutacje te segregują w obrębie dwóch odrębnych regionów CSF3R i prowadzą do preferencyjnego przekazywania sygnałów przez kinaz przez kinazy rodziny SRC-TNK2 lub JAK i różnicową wrażliwość na inhibitory kinazy. Pacjent z CNL niosący mutację CSF3R aktywującą JAK miał znaczną kliniczną poprawę po podaniu inhibitora JAK1 / 2 ruksolitynibu.
Wnioski
Mutacje w CSF3R są powszechne u pacjentów z CNL lub atypowym CML i stanowią potencjalnie przydatne kryterium do diagnozowania tych nowotworów. (Finansowane przez Towarzystwo Białaczki i Chłoniaków i inne.)
Wprowadzenie
Terapia inhibitorami kinazy drobnocząsteczkowej poprawiła wyniki u pacjentów z określonymi rodzajami raka z zależnością od szlaków kinazowych spowodowaną określonymi zaburzeniami genetycznymi.1,2 Ekstrapolacja tego modelu na inne nowotwory wymaga znajomości istotnych z punktu widzenia działania mutacji genetycznych, które powodują odpowiednia aktywacja szlaków kinazy. Pomimo postępów w zrozumieniu patologii molekularnej niektórych typów nowotworów hematologicznych, wiele z tych zaburzeń nadal jest diagnozowanych na podstawie typu komórek nowotworowych i dodatkowych kryteriów wykluczających.
Przewlekła białaczka limfoblastyczna (CNL) i atypowa przewlekła białaczka szpikowa (CML) to rzadkie nowotwory hematologiczne charakteryzujące się leukocytozą i nadkomórkowością szpiku kostnego składającą się głównie z komórek granulocytowych, brak chromosomu Philadelphia z translokacją t (9; 22) (BCR -ABL1) i brak zmian w genach kodujących receptory czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego alfa i beta (PDGFRA / B) i receptor czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR1)
[patrz też: kropla krwi do badania krzyżówka, xotepic, boraks apteka ]