Onkogenne Mutacje CSF3R w przewlekłej białaczce neutrofilowej i nietypowym CML AD 8

Panel D pokazuje znormalizowane liczby płytek krwi, podczas gdy Pacjent 9 poddawany był reżimowi leczenia pokazanemu w Tablicy C. Leczenie dazatynibem miało dramatyczny wpływ na tworzenie kolonii kierowanych przez S783fs, przy stężeniu hamującym 50% (IC50) około nM (Figura 2A). Mutant T618I był stosunkowo niewrażliwy na dasatinib (IC50, w przybliżeniu 100 nM), obserwacja była zgodna z wynikami dla komórek pierwotnych od pacjentów, a komórki kontrolne z pustym wektorem były całkowicie niewrażliwe na dasatinib. Wszystkie komórki wykazywały podobną wrażliwość na inhibitor kinazy JAK, ruksolitynib, z IC50 około 100 nM, co jest równoważne wrażliwości komórek z określoną zależnością JAK38 (Figura 2B).
Wrażliwość na ruksolitynib pustego wektora i zmutowanych komórek S783fs należy rozumieć w kontekście wymogu egzogennego G-CSF do stymulacji wzrostu kolonii, w którym egzogenny G-CSF preferencyjnie stymuluje sygnalizację JAK-STAT. Pierwotne komórki od pacjentów z mutacją skróconą CSF3R wykazywały wrażliwość na dasatinib, ale nie na hamowanie kinazy JAK podczas hodowli pod nieobecność egzogennego G-CSF (Figura 1B i 1C). Przeciwnie, tworzenie kolonii komórek T618I wykazywało wrażliwość na ruksolitynib, mimo że egzogenny G-CSF nie był wymagany do wzrostu kolonii, co jest zgodne z czułością komórek pierwotnych od pacjentów z proksymalnymi mutacjami błon CSF3R do hamowania kinazy JAK (fig. 1D). Podsumowując, dane te pokazują, że mutanty skrócone CSF3R badane in vitro są wrażliwe na inhibitory TNK rodziny SRC, a proksymalne mutanty błony są wrażliwe na inhibitory kinaz JAK.
Skuteczność kliniczna ruksolitynibu u pacjenta z CSF3R T618I
Pierwotne komórki od Pacjenta 9, które miały CNL z mutacją T318I CSF3R (Tabela S3 i Fig. S3C w Dodatku Uzupełniającym) wykazywały nadwrażliwość in vitro na ruksolitynib (IC50, 127 nM) (Fig. S3E w Dodatku Dodatkowym). Leczenie tego pacjenta doustnym ruksolitynibem (w dawce 10 mg dwa razy na dobę) spowodowało znaczny spadek całkowitej liczby białych krwinek i bezwzględnej liczby neutrofili (Figura 2C). Zwiększenie dawki ruksolitynibu do 15 mg dwa razy na dobę doprowadziło do dalszego zmniejszenia liczby białych krwinek i bezwzględnej liczby neutrofilów. To leczenie spowodowało również normalizację liczby płytek krwi (Figura 2D).
Dyskusja
Gwałtowna poprawa technologii sekwencjonowania zaowocowała bogactwem danych dotyczących genomu raka, ale zrozumienie, które aberracje genomowe można skierować jako miejsca potencjalnego leczenia, pozostaje wyzwaniem. Poprzez integrację analiz funkcjonalnych i genomowych próbek pierwotnej białaczki, zidentyfikowaliśmy mutacje CSF3R jako czynniki powodujące białaczkę, a także zidentyfikowano inhibitory kinazy tyrozynowej, które skutecznie kierują się w dół szlaków sygnałowych CSF3R.
[patrz też: kardiolog garwolin, dermatolog szczecin prawobrzeże, choroba werdniga hoffmana ]