Mutacje w DSTYK i dominujące wady rozwojowe dróg moczowych AD 8

W efekcie nie pośredniczyła bezpośrednia fizyczna interakcja DSTYK z FGFR2 (ryc. S12 w dodatkowym dodatku). W połączeniu z kolokalizacją DSTYK z FGFR1 i FGFR2, dane te implikują DSTYK za sygnalizacją FGF. Dyskusja
Rozwój nerek i dróg moczowych jest zorganizowany przez serię sygnałów indukcyjnych między mezenchymem metanephrycznym a moczowodem, a każde zakłócenie tej wzajemnej sygnalizacji prowadzi do zaburzeń rozwojowych. 19-22 Różnorodność szlaków sygnałowych w nefrogenezie wyjaśnia znaczna heterogeniczność miejscowa wrodzonych nieprawidłowości nerek i dróg moczowych.20 Na przykład w ostatnim badaniu z udziałem 522 pacjentów z wadami nerek, zidentyfikowaliśmy 72 odrębne zaburzenia liczby kopii u 87 pacjentów, co sugeruje, że praktycznie każdy pacjent może mieć unikalny genetyczny diagnoza.13
W obecnym badaniu zidentyfikowaliśmy niezależne mutacje w DSTYK u 2,3% pacjentów z wrodzonymi wadami nerek i dróg moczowych. Identyfikacja heterozygotycznej mutacji nonsensowej sugeruje haploinsuficiency jako potencjalny mechanizm genetyczny, podkreślając kluczową rolę dawkowania genów DSTYK w rozwoju ludzkiego układu moczowego. Mutacje wykryto u pacjentów z ubytkami w moczowodzie i miąższu nerek, obserwacja zgodna z ekspresją DSTYK w moczowodzówce i mezenchymie nerkowym. Odkrycia te pokazują skuteczność sekwencjonowania egzonu w celu wyjaśnienia heterogenicznych cech rozwojowych z małymi rodowodami.
U ludzi, w sumie 22 ligandy FGF sygnałują przez cztery receptory FGF, nadając tym szlakom zarówno złożoność, jak i nadmiarowość. 17, 23 Różne kombinacje ligandów FGF są wyrażone w moczowodzie, mezenchymie metanonalnym i zrębu nerkowym, 17 i recesywnym. Mutacja FGF20 została niedawno zgłoszona w rodzinie z agenezją nerek.21 FGFR1 i FGFR2 są odpowiedzialne za większość sygnalizacji FGF podczas nephrogenesis17, 22,24 Zaangażowanie receptora FGF skutkuje autofosforylacją i aktywacją wewnątrzkomórkowej kinazy białkowej aktywowanej mitogenem kaskadowo, ostatecznie prowadząc do produkcji pERK, głównego efektora programu transkrypcyjnego FGF.17,23
Nasze dane wskazują, że DSTYK jest dodatnim regulatorem fosforylacji ERK poniżej aktywacji receptora FGF. Poprzednie badanie zasugerowało rolę DSTYK w indukcji apoptozy, szlaku również regulowanego przez sygnalizację FGF.25 W związku z tym konieczne będą dodatkowe badania, aby określić dokładną rolę DSTYK w tej kaskadzie transdukcji sygnału. Identyfikacja innych składników tego szlaku może wyjaśnić dodatkowe formy wrodzonych nieprawidłowości nerek i dróg moczowych u ludzi.
[więcej w: rosaćwik, boraks apteka, keratyna hydrolizowana apteka ]